从环丙氟虫胺获批，看国内农药企业破局“首创新药”之难

对于国内农药行业而言，这是一条令人振奋的消息。它不仅代表着泰禾股份的创新成果，更标志着中国农药企业在新化合物创制领域迈出了实质性一步。

作者多年从事在农药行业贸易，知识产权等相关工作，深知其中的不易。今天就梳理下国内企业要做成一个全新化合物并做好知识产权布局和市场布局是多么难的一项工作。

农药创制的第一步，是活性成分的筛选。这无异于大海捞针。

与仿制农药不同，新化合物创制没有现成的分子结构可供参考。研究人员需要从数以万计的化合物中，寻找那个既能有效防治害虫，又对作物和环境安全的“完美分子”。其中有两条路径，一条是全新作用机理和结构的化合物，那另外一条相对简单，是通过对现有基团的活化来进行改进。

这里可以以双酰胺类杀虫剂的发展路线来说明：

20世纪中期， 美国科学家在南美大枫子科灌木尼亚那 （Ryania speciosa） 中提取到植物碱鱼尼汀 （ryanodine）， 可以作为天然杀虫剂， 并有50多年的历史。 这种植物对人畜剧毒， 当地的印第安人常将它捣碎涂到箭头上用来制作毒箭， 动物被射中后表现为全身肌肉抽搐紧张， 最后像僵尸一样而死亡。 其提取剂对鳞翅目害虫， 包括欧洲玉米螟、 甘蔗螟、 苹果小卷蛾 、 苹果食心虫、 舞毒蛾等十分有效。但由于鱼尼汀对人畜的毒性很大， 引起哺乳动物僵直性麻痹， 因而推广应用受到限制。 

1989年， 日本的Tsuda博士就在其博士论文中报道了一种化学合成的作用于鱼尼汀受体的化合物， 具有杀菌和除草活性但没有杀虫活性。日本农药公司对此化合物进行了大量的研发工作， 期间拜耳公司参与进来， 最终在1998年报道了第一个鱼尼汀受体调节剂类杀虫剂―氟虫双酰胺（flubendiamide）。杜邦公司为了绕开日本农药公司和拜耳的专利，在活性结构及基团上进行了较大的修饰，最终在2000年推出氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）。

氟虫双酰胺于2007年在日本 （登记于多种蔬菜和果树） 最先上市， 2008年在印度 （登记于水稻、 棉花）、 韩国 （蔬菜、果树和水稻）、 中国先后取得登记， 并陆续开始上市销售； 氯虫苯甲酰胺于2007年在菲律宾上市 （水稻）， 随后在全球范围内推广销售， 其上市时间表、 登记作物、 宣传推广力度要优于氟虫双酰胺。

氟虫双酰胺是“从0到1”，打开了鱼尼汀受体调节剂类杀虫剂的大门，而氯虫苯甲酰胺为了规避专利，在活性结构上进行了“大幅修饰”。这一改进不仅成功绕开了知识产权壁垒，更在商业化上实现了“性能与市场的优化”，其更优的活性、更广的适用作物以及更强大的全球推广力度，使其后来居上，成为该领域的标杆产品。

说回环丙氟虫胺，它很有趣的一点是结构上具有双酰胺结构，双酰胺类杀虫剂是一类以芳香环为核心，在芳香环的2个不同位点分别连接一个酰胺键的活性分子。

环丙氟虫胺的化学名称：N-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[环丙基甲基-(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-氟苯甲酰胺。

分子式：C28H17BrF12N2O2。

环丙氟虫胺虽具有双酰胺结构，却非为传统的鱼尼丁受体调节剂，其与溴虫氟苯双酰胺的IRAC分类归类为第30组，成为第4个进入该组的杀虫剂，其作用机制为γ-GABA受体门控氯离子通道别构调节剂，通过变构阻断激活的γ-氨基丁酸氯离子通道，使害虫过度兴奋和痉挛最终导致死亡。

与该组中的溴虫氟苯双酰胺（Broflanilide）同属于间二酰胺类。（第30组中另外两个产品分别是：氟噁唑虫酰胺（Fluxametamide）属异噁唑类；异噁唑虫酰胺（Isocycloseram）属异噁唑类。）

那这样我们可以清楚的知晓环丙氟虫胺的来历，它是在已知的有效活性基团（药效团）基础上，通过模块衍生法的化学修饰，创造出的更优下一代产品。

站在巨人的肩膀上

研究人员不是从零开始寻找新靶点，而是基于如双酰胺类等已被验证成功的化学结构进行改造。其目标明确：提升药效、降低抗性、改善安全性、优化成本。

戴着镣铐的舞蹈

这绝非简单的模仿。需要精准预测哪个微小的结构改动能带来理想的性能提升。竞争激烈，且充满了专利壁垒。

确定有效活性基团后，就需要筛选出最优结构

早期的农药筛选主要依靠随机筛选，研究人员需要合成大量化合物并进行生物测定，工作量巨大且成功率极低。

现代农药创制普遍采用高通量筛选技术，通过自动化系统每天可筛选数千甚至上万个化合物。但这需要企业投入巨资建立平台，并维持其运行。对于国内大多数农药企业而言，这是一笔不小的开支。

在筛选过程中，研究人员不仅要关注化合物的生物活性，还要评估其选择性毒性——即对害虫高毒，对哺乳动物和有益生物低毒。这种平衡需要反复试验才能找到。在经历无数次的合成、筛选、失败可以锁定了一个有开发潜力的化合物。

当一个有潜力的活性成分被确定后，接下来需要解决两大难题：如何高效合成它，以及如何将它变成农民愿意使用的产品。

1.合成工艺的优化：

实验室里合成样品与工业化生产完全是两个概念。在工艺开发阶段，研究人员需要设计一条经济、安全、环保的合成路线，要考虑原料是否易得、反应条件是否温和、三废处理是否可行等诸多因素。环丙氟虫胺全新的合成路线很可能经历了从最初路线到优化路线的多次迭代。这个可以在泰禾在专利CN109497062A、CN116178198A中，对环丙氟虫胺的合成路线管中窥豹。

新的合成工艺不仅要规避跨国公司已有的化合物专利，还要设计一条完全不侵犯其关键中间体与特定关键合成步骤专利的自主工艺路线。

另外，一条理想的合成路线，必须摒弃诸如硝化等高风险、高污染的反应步骤，以从根本上杜绝生产安全和环保事故。同时，它需要满足商业化生产对成本、收率和原料易得性的要求，确保产品在市场上具备价格竞争力。工艺必须能持续、稳定地生产出高纯度产品，并符合日益严格的绿色化学标准，最大限度地减少三废排放。

2.剂型的研发：

原药必须加工成一定的剂型才能田间使用。剂型选择直接影响药效发挥和用户体验。泰禾股份本次获批的20%环丙氟虫胺悬浮剂和10%环丙氟虫胺可分散液剂，就是针对不同使用场景和需求开发的剂型。剂型研发需要考虑活性成分的理化性质、使用便利性、储存稳定性、运输安全性等多重因素，往往需要经过上百次次配方试验才能确定最佳方案。

环境风险评估： 新农药在登记前必须进行全面的环境风险评估，包括其在土壤、水中的降解行为，对鸟类、鱼类、蜜蜂、家蚕等非靶标生物的影响等。这一过程耗时漫长，成本高昂，却是确保农药环境安全的必要环节。

残留与代谢研究： 农药在作物上的残留动态关系到食品安全，必须进行详尽研究。研究人员需要阐明化合物在植物体内的代谢途径，确定其残留定义，为制定合理的使用规范和最大残留限量提供科学依据。

在这一步，可能需要在候选的几个类似结构或者晶型中选择出最优的结构或晶型。

1. 化合物专利： 核心的化合物专利是保护创新成果的首要屏障。企业需要在合适的时机提交专利申请，既要确保发明充分公开满足专利法要求，又要保留必要的技术诀窍。专利权利要求的撰写质量直接决定了保护范围的宽窄，影响后续的市场独占期。

2. 中间体、工艺和晶型专利： 除了化合物本身，重要的中间体、优化的合成工艺、特定的晶体形态等都可以申请专利保护，形成多层级的专利保护网。这种布局策略能有效延长产品的实际市场独占期，防止竞争对手轻易绕开专利。

3. 自由实施（FTO）分析： 在产品开发过程中，企业必须进行系统的专利检索，确保在不同国家不侵犯他人的专利权。这包括对中间体、工艺、制剂等各个环节的专利风险排查。一旦发现障碍专利，需要及时调整设计方案或寻求许可谈判，避免投入巨资后陷入专利纠纷。对初涉原创的国内企业而言，这一过程充满挑战。

4. 应用和制剂专利布局： 在核心化合物专利之外，应用技术（使用方法）和制剂配方专利是扩大市场独占范围、提升产品竞争力的关键。

例如，针对环丙氟虫胺，企业可以申请：

制剂专利：保护其独特的20%悬浮剂、10%可分散液剂的配方、助剂体系及其制备方法。一个优异的制剂能显著提升药效、降低飘移、改善用户体验。

应用方法专利：发现并保护该化合物在防治某种特定难防害虫（如小菜蛾、稻纵卷叶螟）上的新颖用途，或者一种能显著增强药效、减少用量的特定施药时机与方法。

这些“外围专利”如同在核心堡垒外建立的防御工事，不仅能抵御竞争，还能通过差异化的技术方案，开拓新的细分市场，甚至在核心专利到期后，依然能凭借优异的制剂技术和应用方法维持相当的市场份额。

当所有研究数据齐备后，企业需要向各国农药管理部门提交登记申请，这又是一个漫长而严格的过程。

农药登记需要提交化学、药效、毒理、环境、残留等数十项研究报告，资料准备工作量巨大。如果需要进行全球布局，不同国家对登记资料要求各异，企业需要非常熟悉各国的法规要求。

全新的活性成分推广是非常困难的，新产品上市后，需要教育农民认识其作用特点、使用技术和优势所在。与已有多年市场基础的仿制农药竞争，创新产品的市场推广需要投入更多资源，并要有足够的耐心等待市场接受。

泰禾股份的环丙氟虫胺获得登记许可，标志着这一产品终于走完了从实验室到市场的全部旅程，即将为中国乃至全球的农业害虫防控提供新的解决方案。

跨时代的意义

环丙氟虫胺的成功获批证明了中国农药企业有能力完成新化合物的原始创新，打破了跨国公司在农药创制领域的长期垄断。这不仅是技术能力的提升，更是创新信心的重要飞跃。

当然，国内农药创制整体仍处于起步阶段，在研发投入、人才储备、经验积累等方面与跨国公司仍有不小差距。环丙氟虫胺的成功不是终点，而是一个新的起点。

期待未来有更多的中国农药企业投身原始创新，开发出更多具有自主知识产权的新农药，这条路虽然艰难，但值得每一家有抱负的中国农药企业为之奋斗。