溴虫氟苯双酰胺、双丙环虫酯……这些专利农药是如何打造的？

一提到日本农药创新产品，全球农业领域从业者及科研人员往往如数家珍。比如，专利即将到期的砜吡草唑，以其高效的杂草防除效果，在全球多地成为农户信赖的除草剂产品；仍在专利保护期内且备受行业瞩目的溴虫氟苯双酰胺，凭借新颖的作用机制，对多种难防害虫展现出很好的防效；双丙环虫酯以其独特的作用方式，在害虫防治领域开辟了新路径。此外，已在国内实现产业化的精草铵膦、氟啶虫酰胺、呋虫胺、唑虫酰胺、吡虫啉、啶虫脒等一大批重磅农药，更是凭借各自独特的优势，在全球农药市场上占据着举足轻重的地位，广泛应用于各类农作物害虫防治，为保障全球粮食安全与农业可持续发展发挥重要作用。

这些层出不穷且极具影响力的创新成果，无疑是对日本农药创新能力的有力证明，其创新实力足以与拜耳、先正达、巴斯夫等国际农药巨头比肩而立，甚至在某些细分领域展现出独特的竞争优势。然而，令人倍感惊叹的是，日本农药企业在创新征程中，仅投入了跨国公司约十分之一的研发费用，却收获了与之不相上下的创新成果。这一巨大反差引发了全球农药行业的广泛关注与深入思考：他们究竟是如何做到的呢？

深入探究其背后的奥秘，日本农药企业有着一套独特且高效的创新体系。包括以下几个方面：

（1）与研究单位深度合作

在研制、测试及开发新农药过程的多个环节，日本农药企业通过与相关高校和研究所深度合作，在控制研发成本在较低水平的同时，也将利益最大化。这些单位对新化合物的理论研究比较强，积累了大量具有活性成分的化合物，在此基础上开发新产品，几率会高很多。研制的费用由企业与高校和研究所分摊，高校和研究所的费用支出，都是靠政府的科研项目，这为企业节省了一部分的研发费用。

（2）与跨国公司深度合作

待新化合物开发出来后，有些产品只进行实验室小试实验，就将化合物转让给其他农药公司，后期的中试、田间试验以及产品市场推广过程中所涉及的费用由下家承担。例如吡虫啉在20世纪80年代，日本的农药公司成功开发出全新结构的1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基咪唑烷-2-亚胺，其小试表现出很好的活性，而后日本农药公司将其转让给拜耳，中试、田间试验以及开发市场的工作都是拜耳完成的。

（3）深入研究作用机理

日本农药企业在农药创制过程中，企业、高校和研究所主要通过以优良的农药品种为先导物，鉴定其活性成分的化合物结构，利用AI大模型（早期是电子）模拟技术，通过活性基团取代替换的方式合成出一系列的类似化合物，再进行定向化合物的选择。其中，呋虫胺就是通过这种途径研发出来的。

一般而言，日本农化企业注重对各类农药作用机理及代谢机理的深入研究，找出各种酶和作用底物的性质、结构、反应，细胞的培养、变异及农药代谢、转换、分解反应等多方面数据，利用电脑虚拟结构设计的方法，将高效的活性成分的化学结构异构体进行比对、合成，精草铵膦和很多除草剂的新品种，都是通过对作用机理的研究开发出来的。现在国际农化巨头也开始学习日本的经验，如杜邦公司的氯虫苯甲酰胺在防治稻田稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟等害虫取得很好的防效，其有效成分氯虫苯甲酰胺，就是在日本农药株式会社研发的氟苯虫酰胺基础上，利用活性基团结构替代开发出来的。

另外，日本企业在创制过程中还有效地利用仿生学，引入动态研究的新概念，利用遗传工程的原理，用化合物在动植物体内所发生的代谢变化现象，指导化学合成人员，把一些在农业上没有生物活性的化合物进行结构修改，从而得到活性更高、毒性更低的化合物。

那么，在取得如此辉煌成就之后，日本农药企业的最新研发动态又是怎样的呢？近年来，他们持续加大在绿色农药研发领域的投入，致力于开发更多环境友好型、低毒高效的农药产品，以满足全球日益严格的环保要求与消费者对农产品质量安全的更高期待。例如，积极研发基于生物技术的农药产品，利用天然生物活性物质或微生物来防治病虫害，减少化学农药的使用量。同时，不断探索农药与农业生物技术的融合创新，通过基因编辑等手段培育抗病虫害的作物品种，与新型农药产品形成协同防治体系，为农业可持续发展提供更全面的解决方案。此外，日本农药企业还在数字化农业领域积极布局，利用大数据、人工智能等技术手段，实现农药的精准施用与病虫害的智能监测预警，提高农药使用效率，降低农业生产成本。

其中日本农药株式会社（Nihon Nohyaku）是创制研发最活跃的企业之一，近12年获得ISO通用名的4款创制化合物，实现其制定的每3年至少创制1个新活性成分的目标。

（1）杀螨剂pyflubumide

Pyflubumide是一种线粒体复合物Ⅱ电子传递抑制剂，开发代号为NNI-0711，CAS登录号为926914-55-8，于2012年获ISO通用名。

作为一种吡唑酰胺类杀螨剂，pyflubumide主要用于蔬菜、果树、棉花和茶树等作物，可有效防治蓟马、粉虱、潜叶蝇、甲虫等害虫和螨类。目前，pyflubumide已在日本和韩国完成登记。

（2）杀菌剂pyraziflumid

Pyraziflumid是一种琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI），是在BC723和杀螨剂pyflubumide的研究基础上发现的，开发代号为NNF-0721，CAS登录号为942515-63-1，于2014年获ISO通用名。

Pyraziflumid对子囊菌和担子菌有优异的生物活性，能够有效防控白粉病、灰霉病、菌核病等多种重要作物病害，可广泛应用于玉米、水稻、油菜、蔬菜、葡萄、果树（苹果、梨等）、草坪等。目前，pyraziflumid已在日本、韩国和加拿大完成登记。

（3）杀虫剂benzpyrimoxan

Benzpyrimoxan通过一种被称为蜕皮激素滴度干扰剂（Ecdysone Titer Disruptor）的新颖而独特的作用机理而发挥作用，开发代号为NNI-1501，CAS登录号为1449021-97-9，于2017年获ISO通用名。

Benzpyrimoxan具有独特的化学结构，其结构特征是嘧啶衍生物被1,3-二噁烷基和4-三氟甲基苄氧基取代。Benzpyrimoxan可高效防治水稻稻飞虱、叶蝉以及抗性稻飞虱等（对稻飞虱若虫防效高于成虫），持效期长，并且对授粉昆虫及天敌等非靶标生物影响小，与现有杀虫剂氟虫腈、醚菊酯、噻嗪酮、吡虫啉等无交互抗性等，是一个适用于杀虫剂抗性管理和病虫害综合治理方案的优良工具。其年峰值销售额有望突破1.00亿美元。目前，Benzpyrimoxan已在日本和印度完成登记推广。

（4）杀虫剂cybenzoxasulfyl

Cybenzoxasulfyl目前作用机理不明，开发代号为NNI-2101，CAS登录号为2128706-04-5，于2024年获ISO通用名。该分子的核心片段为取代的苯并噁唑和磺酰基吡啶。

苯并噁唑类化合物作为一类含N、O原子的苯并杂环小分子，是农药创制中重要的稠合杂环支架结构。除杀虫剂cybenzoxasulfyl和oxazosulfyl外，该结构还见于精噁唑禾草灵和噁唑酰草胺等芳氧苯氧丙酸除草剂中，显示出多样的生物性。Oxazosulfyl具有广泛的杀虫谱，可应用于水稻、小麦、大豆等多种作物。目前，Oxazosulfyl已获日本登记，用于防治水稻虫害。

另外，中国是日本农药株式会社的核心目标市场，目前仍然有效的有17项中国专利，覆盖化合物、剂型及数字技术，法律状态以“公开”和“实质审查”为主。

表1  日本农药株式会社在我国的专利技术领域分布

2022—2023年为布局高峰，重点在杂环化合物杀虫剂和数字技术。90%以上专利涉及新型化学结构，如介离子芳基哒嗪鎓、环丙基杂芳基衍生物等。