杀菌剂创制30年 ：从仿制突围到自主创新！

自 1993 年打破仿制桎梏以来，中国杀菌剂以氟吗啉的诞生为起点，开启了自主创制的星辰大海。

从甲氧基丙烯酸酯类到 SDHI 抑制剂，从抗生素到植物免疫激活剂，20 余个自主知识产权杀菌剂相继问世，在粮食安全与绿色防控中刻下中国印记。

从零起步，

杀菌剂创制成就显著

1993 年以前，中国农药创制主要以仿制为主。

1993 年起《中华人民共和国专利法》和《农业化学物质产品行政保护条例》实施，开始实施农药化合物专利保护制度，由仿制转向创制。

而杀菌剂的自主创制也始于 20 世纪 90 年代，以 1993 年沈阳化工研究院成功研发首个自主知识产权杀菌剂氟吗啉为标志。

氟吗啉的研发成功，实现了我国农药创制零的突破，成为第一个具有自主知识产权的新品种农药。这一突破填补了国内空白，也成为首个获得欧美专利的国产农药品种，推动中国农药从仿制向创制转型。

此后，杀菌剂逐渐成为我国农药研发的核心领域。国内自主研发的噻霉酮、噻森铜、噻菌铜、噻唑锌、毒氟磷、甾烯醇、嗜硫小红卵菌等杀菌剂新品种不断涌现。

其中，噻霉酮登记产品数量最多（包含混剂，下同），为 20 个 ；其后依次为氰烯菌酯有 15 个，宁南霉素有 12 个，氟吗啉有 10 个，噻唑锌有 9个……

经过 30 多年的积累，中国累计创制杀菌剂20 多个，涵盖甲氧基丙烯酸酯类、SDHI 类、微生物源、抗生素类等类别。

尽管成就显著，但杀菌剂创制仍面临多重挑战。很多创制品种因性价比不足或登记壁垒未能产业化，仅有氟吗啉、噻霉酮、噻森铜、噻菌铜、噻唑锌、毒氟磷等10 余个品种实现规模化应用。  

相对较成功的噻唑锌年销售额达 3 亿元，主要用于防治水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、姜瘟病、马铃薯黑胫病软腐病等；噻霉铜制剂年销售额早已近 2 亿元，主要用于防治黄瓜细菌性角斑病、柑橘树溃疡病、水稻细菌性条斑病、小麦茎基腐病等 ；氰烯菌酯年销售额过亿元，主要用于小麦赤霉病、水稻恶苗病等 ；毒氟磷年销售额近 8000 万元，主要用于防治玉米、水稻、西瓜、烟草、番茄等作物病毒病；甾烯醇、噻森铜、噻菌铜等也都有不错的销售成绩……

此外，有一些创制产品正在积极办理登记事项，如华中师范大学开发的苯噻菌酯以及氟苯醚酰胺、氯苯醚酰胺正分别由江苏七洲和燕化永乐办理登记 ；有一些创制杀菌剂，虽然在国内还未登记，但在国际市场已有登记。如南开大学创制、京博农化商业化开发的氯吲哚酰肼，在国内尚未登记，但在在柬埔寨成功取得自主登记。

还有一些创制产品，如沈阳化工研究院开发的氟菌螨酯，中国农业大学开发的环己磺菌胺，南开大学开发的菲啶毒清，山东省联合农药工业有限公司开发的苯醚唑酰胺、氟喹菌酯，大连化物所开发的寡聚糖类杀菌剂中科 3 号、中科 6号等暂未查询到相关登记信息。

靶标研究彰显杀菌剂创新突破

在全球农药创制速度趋缓的产业变局下，中国农药仿佛打通了任督二脉。

国内农药创制已突破基础仿制阶段，沿着“me too”→“me better”→“first in class”的创新梯度稳步攀升。目前，我国已经在靶向农药等方向有了突破性的进展。

在农药科学领域，选择性靶标的发现与鉴定是靶向农药创制的核心科学基础。

纵观全球 130 余年杀菌剂研发史，迄今仅发现 28 个获得国际认可的选择性新靶标。值得关注的是，中国科学家团队近年来在该领域实现了里程碑式突破。

南京农业大学周明国教授研究团队从小麦赤霉病菌中先后研究发现了β2- 微管蛋白、丝束蛋白、肌球蛋白 -5 等新的杀菌剂分子靶标，被国际杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）列为杀菌剂作用的“骨架蛋白和马达蛋白”新类别，这是迄今我国科学家发现并被国际专业组织唯一列表的杀菌剂新靶标。

周明国团队基于肌球蛋白 -5 结合位点进行的氰烯菌酯结构改造，不仅优化了现有品种，更衍生出具有自主知识产权的新型化合物。

靶标研究的突破直接重构了农药研发范式。传统农药创制往往要筛选 16 万个化合物、耗时12 年、耗资 3 亿美元，才能成功上市 1 个新农药。而针对病虫草真实的分子靶标来设计农药，一般从几十个化合物中或许就能筛选出一个理想的农药，从而减少研发成本。

从“仿制改进”到“原始创新”，杀菌剂领域的关键靶标发现也彰显了中国农药创制能力的质变。

专利爆发，

杀菌剂创新生态持续优化

最新专利数据显示，我国杀菌剂研发已进入创新成果密集产出阶段。

2024 年度，国内创新主体在杀菌剂领域取得突破性进展，形成基础化合物、生物制剂、复配技术协同发展的创新格局。

化合物专利引领原始创新

据不完全统计，2024 年我国共有超过 50 项新型杀菌剂化合物专利获得授权。除了先正达、富美实 FMC、日本农药株式会社 3 家跨国公司 13 项之外，其余 37 项新型杀菌化合物专利均为国内农药企业以及高等院校与科研机构申请授权，其中农药企业主要包括沈阳中化与扬农化工、海利尔、中旗股份、湖南海利、利民股份等。

这些化合物具有广谱的杀菌活性，尤其对特定病原靶标具有优异的防效，以及更优秀的作物安全性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

除这些潜力型化合物之外，2024 年我国还有多项针对特定靶标的新型生物杀菌剂应用专利通过授权批准，主要微生物成分涉及贝莱斯芽孢杆菌、假真菌样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、球孢白僵菌、哈茨木霉等十几种新型菌株 ；还有有机衍生物、挥发油、天然化合物、核酸农药等非微生物成分，譬如竹叶花椒挥发油、脂肪类化合物 kurstakin、去甲氧基姜黄素等。

这些生物类型的产品针对特定病害靶标表现出优异的市场应用潜力。

复配 / 工艺 / 助剂实现协同增效

据不完全统计，2024 年我国有超过 113 项杀菌剂组合物或单剂专利获得授权。涉及的农药企业众多，包括海利尔、润丰、扬农化工、中农联合、中农立华、中山化工、利尔化学、农心作物、顺毅股份和科赛基农、丰乐农化等等。

氟唑菌酰胺、氟茚唑菌胺、氟吡菌酰胺、吡唑醚菌酯、丙硫菌唑、苯醚甲环唑等是被频繁组合的品种。以吡唑醚菌酯为例，涉及的专利组合有“吡唑醚菌酯 + 氰霜唑”“吡唑醚菌酯 + 咯菌腈 +精甲霜灵”“精甲霜灵 + 吡唑醚菌酯 + 氟唑菌酰胺”“吡唑醚菌酯 + 氯氟醚菌酯”“吡唑醚菌酯 +壳梭孢菌素”等等。

在 2024 年公开的组合专利中，有不少专利采用了“生物农药 / 农用抗生素 + 化学成分”的复配策略。譬如“木霉菌 + 辛茵胺醋酸盐”“枯草芽孢杆菌 + 喹啉铜 / 嘧肽霉素”“喹啉铜 + 春宙霉素”“氟茚唑菌胺 + 多抗霉素或井冈霉素”等。

另外，一些专利通过特殊的制备工艺和添加特定的助剂，提高了药剂的稳定性和持效性。譬如，西安近代化学研究所申请授权了一种氟吡菌酰胺微胶囊悬浮剂的制备方法专利，该专利采用界面聚合法构建微胶囊囊壁，通过高分子预聚体包裹氟吡菌酰胺油滴，形成稳定的微胶囊结构。