专利已届满的新型吡唑酰胺类杀菌剂氯氟联苯吡菌胺评述

氯氟联苯吡菌胺（Bixafen）是2003年由拜耳作物科学开发的新型联苯基吡唑酰胺类杀菌剂，其被广泛应用于谷物田防治叶斑病和叶锈病，随着研究的深入，发现氯氟联苯吡菌胺对白粉病、灰霉病等多种由子囊菌、担子菌和半知菌引起的植物病害都有良好的活性，由于其具有内吸和广谱性，因此对作物具有保护和治疗的双重作用。同时研究表明氯氟联苯吡菌胺能诱导小麦植株生理变化，如同步抽穗，增加绿叶面积，延缓植株衰老，提高灌浆期穗部生理活性从而提高产量。自2010年上市以来，其销量呈现快速增长，目前已成为SDHI销量增长最快的产品之一。其中国专利期已于2023年2月6日届满，是值得开发的优秀潜力化合物。

氯氟联苯吡菌胺属于琥珀酸脱氢酶抑制剂，即呼吸作用抑制剂，作用于病原菌线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ，即琥珀酸脱氢酶，抑制线粒体功能，阻碍其能量的代谢，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。

1. 应用作物。主要应用于谷物（包括大麦、小麦、燕麦、黑麦、黑小麦等）、葡萄、玉米、马铃薯、棉花、向日葵、大豆、其他豆类（如鹰嘴豆、紫花豌豆、小扁豆等）、油菜、甜菜、花生等作物，对部分作物病害防效（见表2）。

2. 防治病害。主要防治灰斑病、网斑病、白绢病、叶斑病、角斑病、南方型锈病、斑枯病、普通锈病、叶枯病、玉米大斑病、玉米小斑病等病害。

3. 可开发剂型。目前已研发出125g/L联苯吡菌胺EC，可与戊唑醇、丙硫菌唑、环丙唑醇等开发复配制剂。

1. 国内登记情况。国内仅润丰登记了氯氟联苯吡菌胺的出口登记98%原药证件（见表2）。

2. 国外登记情况。美国登记情况（见表3）；加拿大登记情况（见表4）；英国登记情况（见表5）；澳大利亚登记情况（见表6）。

1. 化合物专利。2003年，拜耳作物科学公司申请了关于氯氟联苯吡菌胺的化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等，这些专利都将于2023年到期。

（1）PCT专利，专利号WO2003070705，于2003年2月6日申请，2023年2月5日到期。

（2）欧洲专利，专利号EP1490342，于2003年2月6日申请，2023年2月5日到期。

（3）美国专利，专利号US7329633，于2003年2月6日申请，2023年2月6日到期。

（4）中国专利，专利号CN100503577C（ZL03808422.8），于2003年2月6日申请，2023年2月5日到期；发明名称为二取代的吡唑基甲酰苯胺化合物。

2. 制备专利。

（1）PCT专利，专利号WO2006024388A1，申请于2005年8月13日，2025年8月13日到期。

（2）日本专利，专利号JP2008510745A，申请于2005年8月13日，2025年8月13日到期。

（3）美国专利，专利号US20080194835A1、US7750186B2，申请于2005年8月13日，2025年8月13日到期。

（4）德国专利，专利号DE102004041531A，申请于2005年8月13日，2025年8月13日到期。

（5）欧洲专利，专利号EP1784383A1，申请于2005年8月13日，2025年8月13日到期。专利名称：METHOD FOR THE PRODUCTION OF BIPHENYLAMINES。

1. 氯氟联苯吡菌胺合成路线 根据文献查询，目前氯氟联苯吡菌胺的合成路线主要有两条。

路线一：在三乙胺的存在下，中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺和中间体3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酰氯经过酰化反应合成制得目标产物氯氟联苯吡菌胺，收率85.0%。

路线二：在一氧化碳的存在下，中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺和中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑经过酰化反应合成制得目标产物氯氟联苯吡菌胺，收率63.0%。

上述反应主要涉及到中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺，中间体3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酰氯和中间体 1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑的合成。

2. 有关中间体合成路线

根据文献查询，中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺的合成路线主要有四条。

（1）中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺的合成

路线一：以3，4-二氯苯胺为原料，经溴化，格氏反应、与硼酸三甲酯反应，水解，Suzuki偶联反应制得中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺，收率63.0%。反应式如下：

路线二：以对氟苯胺为起始原料，经一系列溴化，Heck偶联，氧化芳构化等6步反应制得中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺，收率55.5%。反应式如下：

路线三：以3-甲基-3-羟基-1-丁炔醇为起始原料进行Heck反应，在碱的作用下，经环化、然后脱去乙酰基保护基生成中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺。反应式如下：

路线四：以3，4-二氯苯胺为原料，经重氮化反应得到芳基重氮盐，然后与4-氟苯胺偶连制得中间体2-（3，4-二氯苯基）-4-氟苯胺。反应式如下：

（2）中间体3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酰氯的合成

以乙酸乙酯和二氟乙酸乙酯为原料，经Claisen缩合反应，甲基肼和原甲酸三乙酯反应，再利用水解、氯化等过程生成目标中间体。反应式如下：

中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑的合成

起始化合物在二氧化锰的存在下经氧化，氟化反应生成目标中间体，收率51.3%。反应式如下：

作者为本刊特约撰稿人