氟噁唑酰胺：首款成功上市的新型异噁唑啉类杀虫杀螨剂

目前，异噁唑啉类杀虫剂成为全球研发的新热门，这不仅因为其分子中创造性地引入了异噁唑啉基团，更因为该类产品开辟了一个全新领域，成为国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）第30组中的新晋成员，是γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道别构调节剂，拥有广阔的市场前景。

起初，异噁唑啉类杀虫剂是作为动物保健产品开发，如日产化学开发的氟雷拉纳、杜邦开发的阿福拉纳等。目前，该类产品的开发较为活跃，并突破性地进入医药、农药等领域。

作为植保产品，日本日产化学工业株式会社成功开发了全球首款异噁唑啉类杀虫杀螨剂——氟噁唑酰胺。该产品低毒、高效、广谱，继2008年上市以来，现已在韩国、日本、印度、越南、印度尼西亚等多国推广应用，预计其年峰值销售额将达100亿日元。

1  理化性质及毒性

异噁唑啉类产品是重要的五元杂环化合物，其在消炎、抗癌、杀菌、杀虫、除草等方面都有很好的应用价值。异噁唑啉类杀虫剂的商业化开发是由日产化学和杜邦分别开启。日产化学在对邻苯二甲酰胺类杀虫剂的研究过程中，创造性地引入三氟甲基异噁唑啉结构，发现了不同于鱼尼丁受体作用剂的全新作用机理的异噁唑啉类化合物氟雷拉纳。作为动物保健产品，氟雷拉纳用于治疗犬、猫体表的跳蚤或蜱感染。随后，杜邦也开发了类似的动物保健产品阿福拉纳。

图1  氟雷拉纳的结构式

日产化学以氟雷拉纳为先导化合物，利用官能团异构等方法，使用肟醚替换酰胺链，成功研发了新型异噁唑啉类杀虫杀螨剂氟噁唑酰胺。目前，已有多款异噁唑啉类化合物用于卫生害虫和农业害虫防治领域，如防治卫生害虫的氟雷拉纳（fluralaner）、阿福拉纳（afoxolaner）、沙罗拉纳（sarolaner）、洛替拉纳（lotilaner）以及防治农业害虫或害螨的氟噁唑酰胺（fluxametamide）、异噁唑虫酰胺（isocycloseram）等。这些产品的商业化开发，掀起了异噁唑啉类化合物全球性的研发热潮。

氟噁唑酰胺是第1个被开发的异噁唑啉类农用杀虫剂，是作用于昆虫GABA受体的全新结构类型的杀虫剂。其英文通用名：fluxametamide；开发代号：NC-515、A253；商品名：Gracia等；IUPAC化学名称：4-[(5RS)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(EZ)-(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺；CAS登录号：928783-29-3；分子式：C20H16Cl2F3N3O3；相对分子质量：474.260；结构式如图2。

图2  氟噁唑酰胺的结构式

氟噁唑酰胺为外消旋体，分子中拥有一个手性中心和顺反异构，是多异构体的混合物。研究表明，其(S)-(+)-异构体比(R)-(-)-异构体活性更高，对映体间生物活性差异超过100倍。这种光学选择性为后续开发手性光学纯单体农药，进而降低用药量提供了重要方向。

氟噁唑酰胺为白色无臭粉末；熔点：173～174℃；沸点：301℃（250℃以下不分解）；相对密度：1.43 g/cm3（20℃）；蒸气压：2×10-9 Pa（20℃）、4×10-9 Pa（25℃）；溶解度（g/L，20℃）：水中5.4×10-5，己烷0.06，甲苯15.2，丙酮101，乙酸乙酯69.5，甲醇4.85，二氯甲烷131，正辛醇1.67；解离度：pH 4～10时不解离；正辛醇/水分配系数LogPow=5.0；稳定性：水解半衰期（DT50）=14.2～14.6 d，水中光解DT50=9.6～10.2 d（pH 7，25℃，425 W/m2，300～800 nm）。

根据日本农林水产省公布的哺乳动物毒性数据，氟噁唑酰胺为低毒农药，对大鼠、小鼠、家兔、豚鼠和狗等哺乳动物相对安全。其对大鼠急性经口LD50＞2,000 mg/kg b.w.（雌鼠）；大鼠急性经皮LD50＞2,000 mg/kg b.w.；大鼠急性吸入LC50＞5.27 mg/L（4 h）；对家兔皮肤无刺激性；对家兔眼睛有轻微刺激性；对豚鼠皮肤无致敏性。NOAEL（经口，90 d；mg/(kg·d)b.w.）：雄鼠14，雌鼠17，狗1,000；无遗传毒性。

氟噁唑酰胺对鸟类等陆生节肢动物低毒，但对鱼类、甲壳类、藻类等水生生物以及蜜蜂具有高毒性。其对山齿鹑急性饲喂LD50＞2,000 mg/kg b.w.；5 d饲喂LC50＞5,000 mg/L，NOEC：5,000 mg/L。对鲤鱼LC50（96 h）＞40.4 µg/L，虹鳟LC50（96 h）＞52.3 µg/L，大型溞EC50（48 h）＞45.9 µg/L，摇蚊EC50（48 h）＞39.7 µg/L，近头状伪蹄形藻ErC50（72 h）＞14.5 µg/L。

对氟噁唑酰胺而言，其外消旋体对蜜蜂的急性毒性显著高于任一对映异构体：rac-氟噁唑酰胺、S-(+)-氟噁唑酰胺和R-(-)-氟噁唑酰胺对蜜蜂的接触毒性LD50（48 h）分别为1.50、6.47和＞200 µg/蜂，即rac-氟噁唑酰胺对蜜蜂的急性毒性是S-(+)-氟噁唑酰胺的4.3倍，更是R-(-)-氟噁唑酰胺的133倍以上。因此，在农业生产上，尽量避免使用氟噁唑酰胺的外消旋体制剂。

日本食品安全委员会对氟噁唑酰胺进行了农药安全性评价。大鼠在服用氟噁唑酰胺后，在8 h后达到血浆最大血药浓度，半衰期为126 h，生物吸收率为17.6%～27.4%。氟噁唑酰胺在大鼠体内主要分布在脂肪中，肝脏和肾脏中含量较低。毒性试验结果显示，氟噁唑酰胺对大鼠造成的不良症状主要是肺泡巨噬细胞聚集、小肠上皮细胞空泡化及肝细胞空泡化等，未发现神经毒性、繁殖影响、致畸形及遗传毒性。

Li等测得S-(+)-氟噁唑酰胺在卷心菜、白菜和土壤中的半衰期分为0.84、4.23、2.26 d，与R-(-)-氟噁唑酰胺（分别为0.85、4.21、2.10 d）无明显区别，氟噁唑酰胺对映体在两种蔬菜和土壤中降解均较快。农作物残留试验结果表明，氟噁唑酰胺在叶状莴苣（茎叶）残留较多，最大值为5.23 mg/kg，而在草莓和茄子等作物茎叶部的残留值为0.087～4.68 mg/kg，低于检测界限，且根部含量极低。土壤残留试验中，检测出氟噁唑酰胺易从水层转移到土壤层，其在好氧土壤中半衰期为52 d，而厌氧土壤中的半衰期为498 d。

2  作用机理及应用

氟噁唑酰胺为γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道（GABA-Cl）变构调节剂（allosteric modulators，也称“别构调节剂”），其键合到昆虫GABA受体上亚基间别构位点，抑制神经传递，阻隔昆虫的抑制信号，打破昆虫神经系统的平衡状态，导致昆虫持续兴奋，抽搐，直至死亡。

国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将氟噁唑酰胺归类至第30组，这是进入该组的第1个异噁唑啉类产品，也是继溴虫氟苯双酰胺之后进入该组的第2个化合物。目前，IRAC第30组中包括两类化学结构的4个产品，也即，间二酰胺类产品溴虫氟苯双酰胺（broflanilide）、环丙氟虫胺（cyproflanilide），以及异噁唑啉类产品氟噁唑酰胺（fluxametamide）、异噁唑虫酰胺（isocycloseram）。其中，南通泰禾的环丙氟虫胺最新加盟。未来，清原作物的噁唑氟虫胺（isoflualanam）也将归入该组。

γ-氨基丁酸是重要的神经递质，在哺乳动物和昆虫的神经系统中发挥关键的抑制性调节作用。GABA从神经元的突触前膜释放，经突触间隙到达突触后膜，并与突触后膜上的GABA受体发生特异性结合，促使细胞膜上的氯离子通道开放，膜外的氯离子进入细胞内，产生超极化现象，从而抑制神经细胞兴奋，发挥调节神经系统功能。

作为离子型GABA受体，GABA门控氯离子通道是一类重要的杀虫剂、杀螨剂靶标。该离子通道由5个亚基组成，每个亚基主要由一个较长胞外结构域和4个跨膜域（TMD）构成，每个亚基的第2个跨膜区（TMD2）构成氯离子通道的内壁。研究表明，GABA受体拮抗剂在哺乳动物和昆虫之间具有选择性，这为设计和开发安全、高效的杀虫剂提供了理论依据。该受体拮抗剂又分为非竞争性拮抗剂（NCA）和竞争性拮抗剂（CA）。

传统NCA类杀虫剂（如林丹、狄氏剂、硫丹等）因毒性富集及对环境和其他生物的潜在隐患，大部分已禁止在农业中使用。针对传统NCA的缺点和不足，近年来，研究人员开发了两类新型GABA受体NCA，即异噁唑啉类（氟噁唑酰胺、异噁唑虫酰胺等）和间二酰胺类（溴虫氟苯双酰胺、环丙氟虫胺等）。而新型GABA受体NCA则作用于孔道外侧延伸区域，通过稳定受体的封闭构象间接抑制氯离子流动。这种结合方式使新型杀虫剂对靶标受体具有更高的特异性。因此，异噁唑啉类和间苯二甲酰胺类杀虫剂与传统GABA受体类杀虫剂无交互抗性，可用于害虫的抗性治理。

氟噁唑酰胺以胃毒和触杀作用为主，兼具一定的卵孵化抑制和跨层转移作用，无内吸性，有渗透作用，对叶片背面害虫也有效。其防治谱广，主要用于蔬菜、果树、棉花、茶树、观赏植物等作物及非作物领域，有效防治鳞翅目害虫、蓟马、粉虱、潜叶蝇、甲虫、红蜘蛛、锈螨等害虫和害螨；对抗性害虫也有显著效果。该产品起效迅速，可在数小时内快速杀死害虫，从而最大程度地保护作物，降低产量损失；耐雨水冲刷，喷洒后数小时内降雨对防效影响不大；受温度影响小，即使在高温、低温条件下也能保持稳定的效果；持效期长达两周；对蜜蜂、大黄蜂及其他授粉昆虫影响有限。

在2015—2017年农业农村部农药检定所领衔开展的杀虫剂产品田间药效试验结果表明，日产化学的10%氟噁唑酰胺悬浮剂于小菜蛾或甘蓝夜蛾低龄幼虫期兑水喷雾使用，在有效成分30～40 g/hm2剂量下，药后1 d 防效为50%～60%，药后7 d 防效在90%以上。

Li等为准确评价氟噁唑酰胺对映体的杀虫活性，测定了其对小菜蛾、夜蛾、棉蚜、朱砂叶螨4种目标害虫的对映体选择性，结果表明：S-(+)-氟噁唑酰胺的杀虫活性是R-(-)-氟噁唑酰胺的52.1～304.4倍；将氟噁唑酰胺与GABA受体进行分子对接，发现S-(+)-氟噁唑酰胺与结合位点的亲和性更强。

中国农科院植保所农药残留与环境行为研究组郑永权研究员团队研究证实，氟噁唑酰胺的杀虫活性主要来自于S-(+)-氟噁唑酰胺，其对4种靶标生物的活性是外消旋体的2.5～3.7倍。而外消旋体氟噁唑酰胺对意大利蜜蜂的毒性最高，为S-(+)-氟噁唑酰胺的4.3倍。研究建议，研发S-(+)-氟噁唑酰胺，提高药效的同时可有效降低对蜜蜂的风险，为基于对映体水平开发高效低风险农药和减量施用农药提供了新途径。

3  产品登记及开发

2018年，日产化学宣布，其在山口市Onoda工厂的氟噁唑酰胺原药生产设施建设完成。从而为制剂产品的上市做好了准备。

2018年，氟噁唑酰胺在韩国取得登记；2018年第2季度在韩国率先上市；2019年，在日本上市，用于蔬菜、茶树等。该产品还在印度、印度尼西亚等国获准登记和上市，未来将在更多国家推广应用。据日产化学预测，氟噁唑酰胺的年峰值销售额可达100亿日元，成为公司业绩增长的主要来源之一。

目前在日本，10%氟噁唑酰胺乳油登记用于水果、蔬菜、山药、芋头、番薯、茶树、玉米、豆类、观赏植物、球茎作物、蒜、葱、韮等，防治鳞翅目害虫、蓟马、螨虫、粉虱、甲虫、蝇、叶蝉、象鼻虫、菜叶蜂、眼蕈蚊、瘤瘿螨、根螨等；10%氟噁唑酰胺悬浮剂登记用于草坪、树、柑橘、葡萄、桃子、小核果等，防治淡剑灰翅夜蛾、早熟禾拟茎草螟、小地老虎、墨绿彩丽金龟、结缕草象、毛虫、蓟马、胸斑星天牛成虫、石蛉、侧多食跗线螨、桔刺皮瘿螨、斜纹夜蛾、茶黄硬蓟马、葡萄加瘿螨、日本二星叶蝉、长卷蛾等。

在韩国，4.5%氟噁唑酰胺乳油登记用于水果、蔬菜、马铃薯、观赏植物、人参、茶树等，防治烟粉虱、椿象、跳甲、泉蝇、斑潜蝇、蓟马、鳞翅目害虫、螨虫、蛆、叶蜂；7%氟噁唑酰胺悬浮剂登记用于水果、蔬菜、草坪，防治鳞翅目害虫、椿象、盲蝽、象鼻虫、蓟马、广肩小蜂、甲虫等；9%氟噁唑酰胺乳油登记用于水果、蔬菜、马铃薯、甘薯、大麦、玉米、豆类、观赏植物等，防治蝇、甲虫、椿象、鳞翅目害虫、蓟马、叶蜂、蚂蚁、烟粉虱、螨虫、蛆、斑须蝽等；40%氟噁唑酰胺水分散粒剂登记用于草坪，防治小地老虎、东方金龟子等。另外，氟噁唑酰胺分别与虫螨腈、溴氰菊酯、氟虫脲、氰氟虫腙等的复配产品也被广泛开发，并应用于农业生产。

在印度尼西亚，103 g/L氟噁唑酰胺乳油登记用于红葱、辣椒、甘蓝、马铃薯等，防治甜菜夜蛾、南美斑潜蝇、小斑蓟马、烟粉虱、小菜蛾、甘蓝头夜蛾等。

在印度，10%氟噁唑酰胺乳油登记用于茄子、秋葵、白菜、辣椒、木豆、西红杮等，防治叶蝉、蓟马、钻心虫、小菜蛾、斜纹夜蛾、飞杨阿夜蛾、豆野螟等。

2022年4月，印度Insecticides与日产化学合作，引入杀虫剂Shinwa（10%氟噁唑酰胺乳油）。2023年，Shinwa在印度推出，防治鳞翅目害虫、蓟马等。相比其他杀虫剂，Shinwa防治效果更好，起效更快，持效期更长，已成为防治鳞翅目害虫和蓟马的有效解决方案，为印度的辣椒种植者带来了希望和成功。

印度盛产辣椒，是世界上最大的辣椒生产国、消费国和出口国，种植面积占世界总面积的40%。蓟马导致辣椒产量下降和经济损失，对种植者构成了重大威胁。Shinwa可快速杀灭目标害虫，使其在几小时内死亡，避免了对作物的损害，其在高温和低温下都可有效防治害虫，耐雨水冲刷时间为2 h。

2024年，LaNevo（5.81%联苯菊酯+5.81%氟噁唑酰胺乳油）在印度推出，用于防治辣椒上刺吸式和咀嚼式口器害虫，包括叶蝉、蓟马、烟粉虱、潜叶虫等。这是Dhanuka与日产化学战略合作的成果。该产品拥有双重作用机理，不仅能有效防治辣椒害虫，而且有助于延缓害虫抗性的产生和发展，从而促进作物健康生长，提高作物产量。

4  化合物专利

2006年，日本日产化学工业株式会社申请了氟噁唑酰胺的多个化合物专利，包括PCT专利、日本专利、欧洲专利、美国专利、韩国专利、巴西专利、加拿大专利等。

PCT专利：WO2007026965A1，申请于2006年9月1日；专利名称：ISOXAZOLINE-SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND HARMFUL ORGANISM-CONTROLLING AGENT（异噁唑啉取代的苯甲酰胺化合物及有害生物控制剂）。

日本专利：JP20070533385A（JP5293921B2），申请于2006年9月1日，2026年8月31日到期。

时至目前，日产化学并未在中国申请氟噁唑酰胺的化合物专利。据报道，山东诚汇生物科技有限公司拟建年产100吨氟噁唑酰胺原药项目，有望将该有效成分的产品引入中国市场。

5  市场前景

氟噁唑酰胺是全球首款成功上市的异噁唑啉类杀虫杀螨剂，其化学结构独特，作用机理新颖，可用于许多大田作物、经济作物、非作物领域等，防治鳞翅目、缨翅目、双翅目、鞘翅目、同翅目、蜚蠊目、直翅目、半翅目、膜翅目、蜱螨目等多种类别的害虫和害螨，并可用于抗性害虫或害螨的防治。

氟噁唑酰胺继2018年在韩国上市以来，现也已在日本、印度、印度尼西亚等多个国家登记和上市，未来还将在更多国家推广应用，是颇具市场潜力的新型杀虫杀螨剂产品。

氟噁唑酰胺展现出来的市场潜力及产品优劣势，也有助于研究人员开发和优化更多、更好的异噁唑啉类产品，从而推动异噁唑啉类杀虫杀螨剂的发展和壮大，为现代农业生产提供更多有效的、多元化的解决方案。

（江苏省农药协会  农药资讯网  柏亚罗）